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Thèse
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Thèse

Fièvre méditerranéenne familiale (FMF)

Rôle de Marenostrine/Pyrine, responsable de la fièvre Méditerranéenne familiale,
dans la régulation de l’inflammation physiologique et pathologique

Résumé
La fièvre Méditerranéenne familiale (FMF) est le prototype des fièvres récurrentes héréditaires. Ce syndrome auto-inflammatoire est une maladie rare qui affecte presque exclusivement les populations originaires du pourtour méditerranéen. Elle se caractérise par des attaques récurrentes de fièvre accompagnées de douleurs intenses dues à des épanchements séreux inflammatoires. C’est une affection potentiellement létale en l'absence de traitement en cas de complication rénale (amylose AA). La colchicine, dont nous ne connaissons pas encore le mode d'action, est efficace dans 90-95% des cas.
Le gène MEFV, responsable de la FMF, a été identifié par notre consortium en 19971. Il s’exprime majoritairement dans les neutrophiles et les monocytes qui sont les deux principaux types cellulaires impliqués dans la réponse inflammatoire de l’immunité innée et code la protéine Marenostrine/Pyrine (M/P). La symptomatologie de la FMF suggère que M/P agit comme un régulateur de la réponse inflammatoire. Des mutations dans la protéine altéreraient cette fonction, ce qui entraînerait une réponse inflammatoire inappropriée et prolongée. Cependant, le rôle de M/P dans l’immunité innée reste incertain et controversé. Récemment nous avons identifié plusieurs transcrits alternatifs du gène MEFV dans des leucocytes humains et avons été les premiers à mettre en évidence différentes formes protéiques de M/P2. Nous proposons que ces isoformes protéiques pourraient avoir des fonctions différentes (anti- ou pro-inflammatoire) dépendant de la cellule (monocyte ou neutrophile) et de l’état inflammatoire de celle-ci, ce qui pourrait expliquer les données apparemment contradictoires de la littérature.
Le premier objectif du projet de thèse sera de caractériser plus précisément les isoformes protéiques que nous avons mis en évidence par l’utilisation de siRNA et d’anticorps spécifiques des différentes formes protéiques., Leurs expressions en fonction d’inducteur pro- et anti-inflammatoire seront évaluées et comparées à celles observées dans des cellules de patients atteints de FMF.
Dans le second objectif de cette thèse, nous choisirons un des variants protéiques caractérisés et définirons son rôle dans deux étapes du processus inflammatoire que sont le chimiotactisme et la résolution de l’inflammation, et les voies de signalisation mises en jeu. En effet, les principales caractéristiques des attaques inflammatoires observées chez des patients atteints de FMF est l’afflux massif de neutrophiles aux sites inflammatoires, et une augmentation du chimiotactisme de ces cellules, suggérant un rôle important des neutrophiles dans la physiopathologie de la FMF3. Par ailleurs, il a été montré qu’après induction de l’inflammation par des pathogènes bactériens, l’apoptose et la phagocytose, mécanismes clés dans la résolution de l’inflammation, sont dérégulés chez des monocytes de patients4. Les étapes de l’inflammation seront analysées et quantifiées à la fois par cytometrie de flux et microscopie électronique et nous évaluerons quelle étape de l’inflammation est affectée par le siRNA spécifique du variant analysé. Dans un premier temps, nous utiliserons comme modèle d’étude deux lignées hématopoïétiques puis nous confirmerons les résultats obtenus dans des cellules primaires d’individus sains et atteints de FMF. L’effet de la colchicine sera évalué à chaque étape.
Il nous paraît important de mieux définir le rôle de M/P dans la régulation de l’inflammation, afin de mieux comprendre pourquoi les leucocytes de patients atteints de FMF présentent des déficiences dans ces étapes et comment, la colchicine qui est actuellement le seul traitement efficace, agit.

1. Touitou, I., Notarnicola, C. and Grandemange, S.
Identifying mutations in autoinflammatory diseases: towards novel genetic tests and therapies? Am J Pharmacogenomics 4 (2004), pp. 109-18.
2. Grandemange S, Soler S, Touitou I.
Expression of the familial Mediterranean fever (FMF) gene is regulated by nonsense-mediated decay (NMD) Hum Mol Genet.(2009),: 18, 24, 4746-4755
3. Disdier, P., Fossat, C., Veit, V., David, M., Swiader, L., Harle, J.R., Juhan-Vague, I. and Weiller, P.J.
Hyperactive polymorphonuclear leucocytes migration in patients with Familial Mediterranean Fever. Clin Rheumatol 15 (1996), pp. 517-8.
4. Davtyan, T.K., Hakobyan, G.S., Avetisyan, S.A. and Harutyunyan, V.A. Engaging anti-inflammatory mechanisms and triggering inflammatory effector apoptosis during Familial Mediterranean Fever attack. Inflamm Res 57 (2008), pp. 65-74.

Type de financement :  Offre ouvert au concours « PhD programme 2011 » de l’école doctorale de Montpellier CBS2
Profil candidat : titulaire master II ou équivalent

Pour plus de détails nous contacter: Isabelle Touitou ou Sylvie Grandemange

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Les candidatures sont les bienvenues, nous contacter : Isabelle Touitou ou Sylvie Grandemange