La thématique

Les maladies auto-inflammatoires
Classification non-exhaustive
Physiopathologie
Clinique & Diagnostic

Le terme de maladies auto-inflammatoires a été proposé en 1999 et regroupe des syndromes inflammatoires caractérisés par un dérèglement de l’immunité innée (absence d’auto-anticorps à titre élevé et de lymphocytes activés) par opposition aux maladies auto-immunes, qui concernent un déficit de l’immunité acquise.

Classification non-exhaustive ( le schéma)

1. Les maladies auto-inflammatoires monogéniques

Dix gènes découverts de 1997 à 2009 ( voir liste des mutations sur Infevers) sont responsables d’entités auto-inflammatoires dont on distingue quatre groupes principaux :

• Fièvres récurrentes héréditaires : FMF (Familial Mediterranean fever), TRAPS (TNF Receptor Associated Periodic Syndrome), MKD (Mevalonate kinase deficiency), CAPS (Cryopyrin Associated Periodic Syndrome) et NAPS12 (NLRP12 associated periodic syndrome)
• Syndromes pyogèniques : PAPA (Pyogenic sterile Arthritis, Pyoderma), DIRA syndrome et Majeed syndrome
• Syndromes granulomateux : le syndrome de Blau
• Echecs héréditaires de la reproduction : RHMs (recurrent hydatidiform moles)

2. Les maladies auto-inflammatoires multifactorielles

Par exemple, la maladie de Behçet et la maladie de Crohn

3. Maladies dont la composante génétique probable est non identifiée

JIA (Juvenile idiopathic arthritis), maladie de Still et PFAPA (Periodic Fever Aphtous Stomatis Pharyngitis Adenitis)

Physiopathologie

Le système immunitaire met en jeu deux processus complexes et étroitement connectés : l'immunité naturelle non spécifique et l'immunité acquise spécifique. Dès l’apparition dans notre organisme d’un "signal de danger", qu’il soit endogène comme l’ATP ou exogène comme les différents pathogènes (bactéries, virus, etc.), des molécules et des cellules spécialisées appartenant au système immunitaire inné vont être activées, et déclencher une réponse inflammatoire.
          L’inflammation qui est une réaction physiologique de l’organisme à une agression, est caractérisée par l’apparition de fièvre, de douleur, de rougeur et de gonflement provoqués par l’effet de molécules solubles sur les vaisseaux sanguins locaux. Ceux-ci se dilatent et deviennent perméables aux leucocytes circulants qui gagnent le lieu de l’infection. Les neutrophiles et les monocytes/macrophages sont les principaux leucocytes à intervenir dans l’immunité innée. Les cellules migrent par chimiotactisme vers le site inflammatoire et sécrètent des médiateurs pro-inflammatoires tels que la cytokine IL-1b qui amplifient la réponse immunitaire.

La plupart des protéines altérées dans les maladies auto-inflammatoires sont en relation avec la superfamille des “domaines de mort” (Death Domain Fold) impliquée dans l’inflammation et l’apoptose. Ces molécules participent à l’activation de NF-kB, l’apoptose et la sécrétion de la cytokine IL-1b par des régulations croisées et quelque fois par des voies de signalisation communes. Bien que des mutations dans ces protéines induisent une augmentation et/ou une sécrétion prolongée d’IL-1b,  la cytokine pro-inflammatoire pyogène, les mécanismes moléculaires impliqués sont encore à l’étude.

Clinique & Diagnostic

Clinique (Consultations)

Ces maladies sont à l’origine d’un nombre non négligeable de fièvres récurrentes inexpliquées. Elles sont toutes caractérisées cliniquement par des accès inflammatoires récurrents de cause inconnue (non infectieuse, non cancéreuse, non auto-immune). La fièvre souvent au devant de la scène s’accompagne d’un cortège de symptômes plus ou moins constants ou spécifiques associant signes abdominaux, signes articulaires, et signes cutanés. Parfois la fièvre est modeste ou occultée par une symptomatologie plus invalidante comme retard psychomoteur ou déformations osseuses. La recherche de signes pathognomoniques comme l’œdème périorbitaire dans le TNF Receptor Associated Periodic Syndrome (TRAPS) ou le déclenchement au froid dans le Familial Cold Autoinflammatory Syndrome (FCAS) peut orienter le diagnostic mais ces signes sont inconstants. Une élévation importante des marqueurs sériques de l’inflammation : VS, CRP,  fibrinogène est constante mais non spécifique. Il est donc souvent difficile de poser un diagnostic fin entre les différentes entités nosologiques sur les seuls arguments clinico-biochimiques.

L’enjeu de poser un diagnostic précis est pourtant majeur car le pronostic des maladies auto-inflammatoires est différent d’une affection à l’autre, le risque le plus vital étant représenté par le développement d’une amylose rénale pouvant atteindre 60% des patients non traités. Le traitement varie lui aussi et doit être ciblé sur la voie physiologique altérée pour être efficace : par exemple : anti-TNF (Ethanercept) dans le TRAPS ou anti-Interleukine 1 (Anakinra) dans le groupe des CAPS (Cryopyrin Associated Periodic Syndrome).

Diagnostic (voir aussi)

L’identification des gènes impliqués dans les maladies auto-inflammatoires héréditaires a permis le développement de tests diagnostiques spécifiques qui ont révolutionné la prise en charge de ces patients qui erraient souvent des années avant de trouver un soulagement à leur souffrance au prix parfois d’explorations biopsiques ou même chirurgicales inutiles, appendicectomie pour la plus fréquente. Cependant il est probable que ces maladies présentent un tableau clinique et génétique beaucoup plus complexes qu’initialement anticipé. En effet, plusieurs des mutations connues sont peu pénétrantes (absence de signes malgré la présence de la mutation) ou au contraire absentes chez des patients avec une symptomatologie typique d’une maladie.
          De plus, des données récentes et convergentes de la littérature étoffent l’hypothèse que certains gènes responsables de maladies héréditaires simples pourraient intervenir comme facteurs de susceptibilité dans les maladies communes auto-inflammatoires (Behçet, Crohn) ou auto-immunes (Vascularites, Sclérose en plaque, Lupus Erythémateux disséminé, Polyarthrite Rhumatoïde). Des études de criblage de la population générale pour les gènes récessifs montrent un taux de porteurs sains très élevé allant de 1 à 30%  suggérant un avantage sélectif conféré par ces mutations. Les patients actuellement reconnus ne représenteraient donc que le haut de l’iceberg.